南京天佑儿童医院

性早熟门诊

  一为什么要关注性早熟?  近年来,随着生活水平的提高,无论是医生,还是家长,都越来越关注性早熟问题,为什么呢?我想,主要有以下原因:  首先,家长担心太早发育会长不高。性早熟会导致儿童发育过早,早期看好像长得比其他同龄人更快、更高,但是由于发育也提早终止,导致矮小或者无法达到父母给的遗传靶身高。  也就是说,性早熟是会导致骨骺闭合提前,成年终身高受损的,这也是医生和家长关注的原因之一。  其次,太早发育会影响心理健康。如果儿童自己先发育,而她的同龄人都还没有开始发育,会给小朋友带来诸多问题。我们知道,同伴教育在儿童的心理发育具有重要作用,当儿童比其他同龄人更早发育,他会觉得自己被孤立、跟别人不一样。  为什么乳房会凸起来?为什么会长出腋毛或阴毛?我要变大人了吗?这些都是他们的疑问。这时候,如果家长、学校和医生等照护者没有及时心理疏导,可能会导致心理问题。  再次,社会问题和家庭负担。性早熟的孩子由于青春期提前,性征提早出现,往往还在上学甚至更加幼小的年龄就出现乳房发育,月经来潮等身体变化。但由于患儿的智力和性心理尚未成熟,生活不能自理,容易发生社会问题,也给家长造成精神上的压力和生活照料上的负担。  最后,肿瘤相关问题。多数性早熟都是特发性的,即发育中枢不明原因过早启动。这种情况的性早熟,除了身高受损和对心理健康的影响之外,对儿童身体健康没有任何影响。但是,有极少数情况,可能是肿瘤的征兆(不用紧张,后续会专门谈论这个问题)。  另外,近年有文献报道性激素过早暴露可能与性腺肿瘤发生相关,提示性早熟性激素升高可能也会存在一定的肿瘤发生风险,但尚存在争议。  二什么是性早熟?  什么是性早熟?简单讲就是发育太早了。  一般来说,女孩在10岁左右开始发育,男孩发育比女孩晚1~2年,12岁左右开始。女孩性早熟比较容易发现,因为女孩发育的“起点”是乳房发育,之后才出现生殖器发育和月经。男孩发育比较隐匿,容易被忽视,因为男孩发育的“起点”是睾丸,随后才出现阴毛、变声和遗精。  那么,什么时候发育算太早?  从九十年代到现在,业内公认的标准一直都是:女孩在8周岁之前,男性在9周岁之前出现第二性征,或女孩在10岁之前发生月经初潮,就可以诊断性早熟。  但是注意,性早熟并不等于真性发育,也就是说不等于真性性早熟。  什么是第二性征?  既然有“第二性征”,自然就有“性征”,我们先说性征。性征是指男女两性内外生殖器的差异,主要指外生殖器的差异。男性有睾丸、附睾、输精管、阴囊、前列腺和阴茎;女性有卵巢、输卵管、子宫、阴道和外阴。  第二性征是指人体开始发育之后身体出现的变化。男孩表现为睾丸增大、阴茎增大增粗、变声、喉结突出、声音雄壮、长胡须、阴毛腋毛萌出、乳房一过性发育及遗精等;女孩表现为皮肤细腻、乳房增大、阴毛腋毛萌出和月经初潮等。  也就是说,如果女孩在8周岁前,男孩在9周岁前,出现第二性征,就是性早熟。  三小婴儿乳房发育是早熟吗?  许多家长在给小婴儿洗澡时发现,小宝宝怎么乳房有点突起,摸上去还有硬块,误以为是性早熟。  实际上,这种情况多数不是性早熟,是一种正常的生理现象,医学上称之为“微小青春期”(Mini-Puberty)。  微小青春期,是指小婴儿出现类似青春期发育的征象,如小男孩出现睾丸增大、阴茎勃起,甚至乳房发育;小女孩出现乳房凸起、有乳核,甚至极少数女婴出现类似青春期的少许月经来潮的现象(又称“假月经”)。  根据性早熟的定义,微小青春期似乎属于性早熟。但是,由于微小青春期临床多见,多数对健康没有影响,是正常的生理现象,不需要特殊治疗,所以一般认为不应列为性早熟。  四为什么会有微小青春期?  为什么会有微小青春期呢?  可以简单理解为受到母体激素的影响,生后需要完成宫内母体激素影响向自主激素节律建立的转变,是婴儿体内性激素水平短时间激增的结果。  早在宫内的时候,胎儿便建立性激素调节轴(即HPGA轴),并在妊娠中期就开始出现促性腺激素释放激素(GnRH)的首次分泌。胎儿受母亲雌激素的影响,HPA轴被抑制,脐带血中卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)浓度很低。  出生后,母亲的雌激素对胎儿的抑制作用突然撤退,对HPA轴的抑制突然解除,生后婴儿的促性腺激素(FSH,LH)水平显著分泌,而FSH、LH的增加,又进一步引起雌激素分泌的高峰,从而形成类似青春期的激素水平变化,短暂激素激增。  激素水平的变化,进一步引起性器官的发育,从而出现男性婴儿的睾丸阴茎发育,女性婴儿的乳房及生殖器发育,从而形成微小青春期。  性激素分泌的三个峰,一个在出生前的孕早中期,一个出生后的婴儿期,还有一个在青春期。正是生后婴儿期的性激素高峰,才会出现微小青春期,是正常的生理现象。  五微小青春期持续多久呢?  经过短暂的激素变化后,多数婴儿很快恢复正常。那么,微小青春期维持多久呢?  微小青春期的持续时间,男女有别。  在男性婴儿中,血清FSH和LH在生后2周内开始升高,在4-10周达到高峰,并在6个月时降到低水平,直到青春期才又出现激素水平升高。睾酮也在生后迅速升高,3个月达到高峰,随后在6-9个月下降至较低水平。  在女性婴儿中,血FSH和LH浓度增加持续约2~3年,因此女婴的微小青春期的持续时间远远长于男性婴儿。但是,值得提醒的是,女婴的激素升高持续时间虽然远远长于男婴,但峰值远低于男婴,并且浓度和持续时间都具有很大的个体差异和不稳定性。  一般来说,男婴从出生至6个月龄的一个窗口期,女孩则可从出生后持续到2~3岁。  微小青春期在女孩比较多见,男孩相对少见。同时,微小青春期发育比较局限,比如女婴单纯乳房发育,没有进行性增大或外阴成熟,假月经也只是来几天就自己停止了,没有形成规律。  相反,如果伴有身高突增、长阴毛腋毛、外阴发育明显、乳房进行性增大或假月经持续时间比较长,则要考虑真性发育的可能,需要看医生。  六微小青春期有什么危害吗?  没有。出现是正常,没有出现也不代表不正常。  微小青春期不需要治疗,只需要临床观察和定期随访即可。不仅不需要治疗,微小青春期其实对人正常的性发育是有好处的。  研究表明,微小青春期的FSH和LH对性器官发育起非常重要的作用。Boas等对正常男性婴儿阴茎生长和外源性睾酮的关系进行了大样本的前瞻性队列研究,显示婴儿期阴茎长度和生长率与睾酮浓度显著相关。微小青春期,LG刺激Leydig细胞的增殖对男性外生殖器发育非常重要。  换句话说,微小青春期是睾丸发育的重要时期。由于sertoli细胞数目是生精潜能的一个决定因素,围产期及生后的微小青春期激素的变化,对成年期精子产生具有潜在的重要性,增殖过程中的缺陷,可能会引起成年期生精能力的不足。  七微小青春期对发育有什么好处?  理论上说,几乎每个小婴儿都有微小青春期的激素变化,但并不是每个小婴儿都有第二性征的变化。也就是说,如果监测生后性激素变化,可发现微小青春独特的激素变化情况;但这种激素变化,并不一定会表现出明显的乳房发育。  相反,如果特定窗口期内的小婴儿没有出现特有的激素变化,那么可能提示有病理状态。  Main等报道2例男婴生后阴茎较短小,检查激素水平发现,患儿缺乏正常同龄儿中出现的“微小青春期”性激素高峰,进一步检查诊断为低促性腺激素性性功能减退症,并在睾酮治疗后阴茎和阴囊的发育状况得到显著改善。  许多研究正是利用“微小青春期”独特的生理现象,来早期诊断性腺发育异常性疾病,从而做到早发现、早诊断和早治疗。以低促性腺激素性性功能减退症为例,本病早期诊断对于患儿恢复正常的性发育来说非常重要。  综上所述,“微小青春期”不仅无需治疗,而且对青春期发育有重要意义,还能有助于早期发现一些性腺发育异常性疾病。  因此,家长无需过多担心,病急乱投医,或乱服药;站在医生角度,还可以利用微小青春期独特的生理现象发现疾病。  但是,值得提醒的是,小婴儿第二性征发育并不一定等于微小青春期,特别是超过特定窗口期的患儿,应注意排除病理情况,及时诊治。极少数患儿可能是下丘脑错构瘤等导致的内分泌异常,需要引起警惕。  八人体一般的发育程序如何?  我们都知道,10岁之前,大家还是一个天真烂漫的孩子,然而10岁以后的某一天,我们突然发现身体悄悄发生了变化。女生首先出现乳房发育,紧接着是阴毛和腋毛的萌出,最后是月经来潮;男生睾丸悄悄长大,紧接着萌出阴毛,声音也发生了变化,按我们老家的说法是鸭子样的“嘎嘎”声,代表一个人开始“变熟了”,最后是遗精的发生。  多数情况下,女孩10岁左右开始乳房发育,11-12岁身高增长最快,13岁左右出现月经初潮,大约1-2年后才能形成规律的月经,初潮以后身高平均只能再长5-7cm。  男孩的青春发育常比女孩晚两年,12岁左右出现睾丸和阴茎增大,接着出现胡须、喉结和变声,首次遗精平均年龄在15岁左右,身高在14-15岁增长最快,16岁以后增长速度减慢,18-20岁左右身高不再增长。  正常性发育是遵循一定规律发展的,女性以乳房发育为起点,逐渐萌出阴毛腋毛,最后是月经来潮,整个过程大概持续3~4年,大概1个Tanner分期是一年。  男性以睾丸增大为起点,逐渐出现阴茎增大增粗,萌出阴毛腋毛,最后是遗精,整个过程比女性稍长。  无论是上述发育次序出现异常,还是发育进程增快减慢都是病理情况,多为外周性性早熟和不完全性性早熟,需要根据不同的情况查找病因。  知道什么是正常的,才知道什么是不正常的;知生理,才能明病理。相比有没有发育,发育的进程更为重要。  如果只是发育提前,多数都是特发性性早熟,对身体健康没有什么影响;而如果是出现发育,但是发育进程是紊乱的,如乳房增长不明显时出现月经来潮,这种更要引起警惕,很多时候意味着病理情况,需要医生干预。  九为什么会发生性早熟?  多数性早熟找不到确切原因,是特发性的性早熟,只有少数由于病理原因导致。  正常情况下,青春期的启动源于下丘脑。而下丘脑如何启动的呢?迄今为止仍是个迷,目前公认的是遗传、环境和营养因素对青春期的发动有一定影响。  这其中,有一些因素会导致青春期发育提前,包括内分泌干扰因子、季节、植物激素、味觉刺激等;还有另一些因素会导致青春期发育延迟,这些因素包括神经性厌食症、食欲亢进、性激素、瘦素基因突变和促性腺激素受体异常等等。  虽然原因还不确切,也没有明确哪些因素可以导致性早熟,医生还是建议不要盲目给孩子“进补”。不要喝牛初乳、羊初乳和燕窝等可能含有动物激素的食物,更不推荐使用人参和西洋参等中药给孩子吃。  此外,市面上销售的所有口服的“增高药”都不要相信,有些含有激素,吃了之后短时间身高增长过快,好像很有效果,但是会导致骨骺闭合提前,牺牲生长潜能,相当于药源性的性早熟,一定不要上当。  十性早熟怎么分类?  性早熟分为三大类,即促性腺激素依赖性性早熟、非促性腺激素依赖性性早熟和不完全性性早熟。  其中,促性腺激素依赖性性早熟又称为中枢性性早熟、真性性早熟;而非促性腺激素依赖性性早熟又称为外周性性早熟、假性性早熟。  一般情况下青春期发动是依赖下丘脑-垂体-性腺轴的,这一点与中枢性性早熟是一致的。也就是说,中枢性性早熟中有一部分只是由于HPGA轴提前启动,极少数可能由于肿瘤等因素所致。  而外周性性早熟和不完全性性早熟则为非HPGA启动所致,所以常常意味着病理情况。  值得一提的是,这里说的“真性”和“假性”与多数人的理解是存在偏差的,并非指真的发育还是假的发育,二者都是指有发育。“真性”为特发性,为中枢启动引起;“假性”可能为病理原因,非中枢性因素促发的性早熟。  在定义的年龄之前,出现第二性征,是性早熟,但未必是真性发育;而对于真性发育而言,多数是由于真性性早熟,即只是性腺轴启动提前而已;只有少数性早熟,是由于病理性因素导致的性早熟。  十一什么情况下需要警惕病理性因素导致的性早熟?  判断性早熟是否有问题,需要结合多种因素综合判断,这些因素包括:  首先,看性别。性早熟多见于女孩,男孩少见。女孩性早熟,多数为特发性,即发育提前而已。男孩较少发生性早熟,一旦发生性早熟,病理性因素相对女孩常见。  其次,看年龄。女孩8岁前、男孩9岁前出现发育,都叫性早熟。越靠近本应该发育的年龄,越可能是正常的,年龄越小出现发育,越可能有问题(微小青春期除外)。  比如说,女孩7-8岁发育,则多数为特发性,较少是病理原因所致;而4-6岁开始发育的小女孩,则要注意鉴别发育的病理原因。  再次,看发育次序。如前所述,男孩女孩都遵循一定的发育规律,不同的第二性征出现具有一定的先后顺序,当出现次序紊乱则需要警惕异常的可能。  比如,女孩发育多从乳房开始,多数2年后才会来月经,整个青春期大概持续3-4年。如果女孩在乳房增大不久后很快月经来潮,就要考虑病理因素。  最后,看合并症及辅助检查。一般来说,单纯性早熟除了出现第二性征之外,不会合并其他症状。如果出现斜视、多饮多尿、头晕、头痛、呕吐、视物模糊、体重减轻、智力下降、肢体运动障碍和乏力等,要注意其他病理性因素所致的性早熟。  十二中枢性(真性)性早熟如何诊断?  正如前面所说的,多数性早熟为女孩,且多数为特发性的中枢性性早熟(即真性性早熟)。但是,并非一出现乳房发育,就需要很多检查来证实是否真性发育。  发育早期,单纯只有乳房发育者,性腺轴尚未完全启动,此时进行很多检查,并不能确定性早熟的类型。那么,怎么诊断中枢性(真性)性早熟呢?  中枢性(真性)性早熟(CPP)的诊断需要符合5个标准,即第二性征提前出现、线性生长加速、骨龄超前、性腺增大和HPGA功能启动。  I.第二性征提前出现:即符合性早熟诊断标准。  II.线性生长加速:正常情况下,3岁到青春期之前,升高增长约为6~8cm/年;到了青春期,身高增长速度迅速,出现第二个生长高峰,最快可高达15cm/年。真性性早熟常常有身高增长速度加快的表现,生长速度明显快于同龄未发育者。  III.骨龄超前:一般情况下,骨龄和年龄相差在1岁以内。如果骨龄年龄超过2岁,则提示骨骺闭合加快。  IV.性腺增大:性腺发育评估的主要依赖于盆腔B超。如果子宫长度大于3.4~4cm;卵巢容积:1~3ml(卵巢容积=长X宽X厚X0.5233),并可见多个直径大于等于4mm的卵泡。此外子宫内膜增厚特异性高,但敏感性低(42%~87%)。男性睾丸容积大于等于4ml(长X宽X厚X0.71)或睾丸长径大于2.5cm,则可认为性腺开始发育。  V.HPGA轴启动:血清促性腺激素以及性激素达到青春期水平。性激素中,LH的基础水平是HPGA启动的重要参考指标,在中枢性性早熟的诊断中,LH比FSH更具有临床意义。  但值得提醒的是,促性腺激素呈脉冲分泌,所以测量值不能准确反应激素的分泌状态,有研究表明50%左右TannerII期的LH基础值可在青春期水平。因此,我们临床上经常需要通过做GnRH激发试验来评估HPGA是否启动,这是诊断CPP的金标准。  激发试验,即使用促性腺激素释放激素类似物,激发人体激素分泌,以明确是否为真性发育,这个是诊断中枢性性早熟的金标准。如果继发结果LH10或者LH5,且LH/FSH0.6,则提示HPGA轴启动,提示中枢性性早熟。  那么,是所有性早熟都需要做激发试验吗?  多数来就诊的性早熟女孩,刚开始乳房发育不久,这时候做激发试验可能是阴性的。可以先观察身高增长情况、乳房发育情况,3个月后随访;如果已经发育有一段时间,也可以评估骨龄是否超前及B超评估性腺的发育程度。  对于不同的早熟个体,采取不同的随访、检验及检查策略。  比如,考虑为特发性中枢性性早熟,则可以暂观察,不着急做太多检查,而是建议进行初步评估,然后随访观察发育进程;而如果出现前面说的病理性因素所致的性早熟,则需要进行有针对性的检查排除。  十三如何判断发育程度?  我们临床上判断成熟度,主要依据乳房和生殖器的Tanner分期来判断。  其中,女性乳房TannerII期代表性成熟的开始,阴毛TannerII期代表阴毛发育的开始。男性生殖器TannerII期代表性成熟的开始,阴毛TannerII期代表阴毛发育的开始。  值得一提的是,男性Tanner分期图虽然是把生殖器分期和阴毛分期画在一张图里面,但并不代表二者同时发生。其中,阴毛TannerII期比生殖器TannerII期晚12~20个月。  十四如何判断性早熟的病因?  病因的寻找,首先是基于性早熟的分类,不同的分类常常意味着不同的病因。性早熟的病因繁多,但是最常见的还是特发性中枢性性早熟,即只是发育提前而已。  临床上,女性中枢性性早熟多见,且80%~90%为特发性CPP,即不明原因的性早熟。对于女孩来说,6岁前中枢神经系统异常比例约为20%,年龄越小,影像学异常的可能性越大。  而男性CPP刚好相反,发病率低,临床少见,25%~90%为器质性病变。男性性早熟约2/3神经系统异常,其中50%为中枢神经系统肿瘤。  换句话说,女性性早熟常常为特发性,而男性不轻易性早熟,一旦性早熟常常意味着存在器质性原因。  因此,建议所有男性性早熟患儿均需要行头颅MRI检查,而年龄小于6岁的CPP女孩,同样也需要头颅MRI检查。  十五性早熟怎么治疗?  治疗主要根据性早熟的病因而有针对性治疗。如果根据诊断程序诊断为特发性的中枢性性早熟,则可以考虑抑制HPGA来治疗,即采用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)抑制垂体产生促性腺激素,从而起到抑制性发育的作用。除此之外的其他类型,则根据不同的原因采取不同的治疗方法。  GnRHa治疗主要是为了抑制性发育进程、延缓骨骼过快成熟、改善成年终身高和避免心理行为问题。一般治疗疗程起码2年以上,到骨龄约为12~13岁为止。  关于治疗药物的安全性,总体来说,GnRHa药物已经在临床使用多年,具有较高的安全性和有效性,前提是在医生的严密监测下,是可以取得较好的治疗效果的。  但是,值得一提的是,并非所有的中枢性性早熟都需要治疗。如果判断成年终身高不矮,对心理影响不大以及可以自我照护,则未必需要干预。  十六性早熟怎么预防?  特发性中枢性性早熟最为常见,占绝大多数,但是病因不明,所以主要预防其他原因所致的性早熟。  家长们要杜绝盲目购买增强抵抗力、增智、增高的保健品。平时喂养注意平衡膳食,多吃蔬菜,少吃含激素物质的食物,不要过度给孩子加强营养,导致孩子肥胖,并发内分泌紊乱、导致孩子提前发育及性早熟。  此外,经常刺激外生殖器可能也会诱发性早熟,这点也要引起重视。  家长们要提高警惕,将含有激素的药物(如避孕药)放置妥当,尽可能放在孩子触不到的地方。  平时生活中多与孩子沟通交流,注意观察孩子发育情况,如发现第二性征提前出现,尽早到正规医院内分泌科检查诊治,避免病情进一步发展,以免错过较佳治疗时机,月经来潮后治疗对最终身高的改善就十分有限。

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