Cancer Research | 陈汝福团队揭示KRAS突变介导胰腺癌转移的新机制

胰腺癌是恶性程度极高的消化系统肿瘤，其发病率逐年增加，预计在未来十年内将成为致死率第二的肿瘤。淋巴转移是胰腺癌重要的转移途径之一，一旦发生淋巴转移，患者的5年生存率将骤降20%以上。我们前期研究证实，作为胰腺癌最常见的突变类型，鼠类肉瘤病毒癌基因（kirstenratsarcomaviraloncogene，KRAS）基因突变通过介导细胞外囊泡重塑肿瘤微环境中淋巴管系统，进而在胰腺癌淋巴转移中发挥重要作用。

陈汝福教授团队对KRAS突变胰腺癌中异常表观遗传事件的积累开展了系统研究，相关成果以”MutantKRASmediatescircARFGEF2biogenesistopromotelymphaticmetastasisofpancreaticductaladenocarcinoma”为题发表在《CancerResearch》（影响因子：13.312），深入阐明了KRAS突变介导核糖核酸（RibonucleicAcid，RNA）异常环化导致环状RNA（circularRNA，circRNA）积累进而驱动胰腺癌淋巴转移的核心分子机制，为阻断KRAS突变驱动的异常表观遗传调控事件积累并开发胰腺癌淋巴转移干预新手段提供新策略。

本研究从肿瘤关键驱动基因突变基础上发生的异常表观遗传调控事件积累的角度，探究了胰腺癌淋巴转移的关键分子机理，阐明了KRASG12D突变（KRAS第12位的氨基酸从甘氨酸突变成天冬氨酸）介导circRNA异常合成及信号积累调控胰腺癌淋巴转移的精准调控机制，并初步证实了体内靶向KRASG12D突变胰腺癌中异常circRNA信号的产生可抑制胰腺癌的淋巴转移。此外，研究团队前期研究证实了KRAS突变还可通过胞外调控介导肿瘤微环境重塑促进胰腺癌淋巴转移的发生，在此基础上，开发联合阻断KRAS突变介导的胞内和胞外异常信号的手段，可能成为干预胰腺癌转移的重要策略。

陈汝福教授团队长期致力于胰腺癌转移的机制与临床研究，前期在肿瘤微环境介导的胰腺癌神经浸润及肿瘤转移方面开展了大量研究，相关成果相继发表在《JournalofClinicalInvestigation》、《MolecularCancer》、《Oncogene》、《JournalofExperimentalClinicalCancerResearch》等杂志上。本研究补充了前期关于肿瘤自身异常信号积累调控的空白，以上系列研究共同解析了胰腺癌中肿瘤-神经-免疫调控网络，有望实现由机制上的点突破向构建多靶点、多途径的综合临床治疗体系转化。

广东省人民医院为全文第一完成单位，广东省人民医院胰腺中心孔瑶博士后、罗宇明博士、郑上游博士和杨家彬博士为本文的共同第一作者，陈汝福教授为本文的通讯作者。

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