匡铭：肝癌消失八年后卷土重来，这次我们又救了他

肝癌是导致我国居民死亡的第二位恶性肿瘤，病人5年生存率仅为14.1%。“很多病人找到我时，已经到了晚期，如何为他们创造生存的机会”中山大学附属第一医院副院长、中山医学院院长、中山一院肝胆胰外科中心学科带头人匡铭教授说，对于肝癌来说，能够手术切除就意味着长期生存的机会。然而外科医生手里这把柳叶刀，也有不灵的时候。

“为什么手术做得很漂亮，肿瘤切除得很干净，但依然会复发呢”

“如何让病人的肿瘤从不可切除转化为可切除，让晚期病人活得更久，活得更好，甚至获得治愈”

“消融治疗后，哪些因素会促使肝癌复发”

“如何抑制肝癌的复发”

……

带着这些问题，匡铭教授率领团队在临床研究和基础研究方面持续探索，不仅要为晚期肝癌病人创造生机，也要为肿瘤复发“解题”。他们的努力正在开花结果。

肝癌消失八年后卷土重来 这次他又获救了

蔡伯（化名）查出身患肝癌，因肿瘤生长位置特殊，治疗难度极大，在辗转找到中山大学附属第一医院肝胆胰外科中心后，匡铭教授为他采用手术机器人联合微波消融微创手术，为他将肿瘤拔根而起。

安然度过8年后，本以为终于甩掉了肝癌，没想到，一次定期复查的结果，让蔡伯五雷轰顶：肝癌不仅再次出现，生长的位置还毗邻危险的大血管，手术切除风险极大，而且可能效果不佳。眼看病情要失控，不甘心的蔡伯再次找到匡铭教授求助。

对于病情如此棘手的病人，匡铭教授团队打出一套综合治疗的“组合拳”：先让蔡伯进入临床试验，通过采用最新的“靶向治疗联合免疫治疗”方案，用药物将肿瘤缩小，为他创造出手术机会；接着进行腹腔镜微创手术，完整切除复发的肿瘤。更难得的是，这套治疗“组合拳”创伤小，恢复快，让蔡伯以最小的代价，再次获得长期生存机会。

匡铭教授团队正在推进的这项临床研究，针对复发性肝细胞癌病人，采用“靶向+免疫新辅助治疗＋手术＋术后1年巩固治疗”，一方面缩减肿瘤大小，提高手术安全性和成功率，并可消灭微小病灶，降低病人术后复发风险，初步效果令人惊艳。

而针对肝细胞癌术后窄切缘、复发风险高的病人，匡铭教授团队另一项正在推进的临床研究，也取得了初步的成效：手术后采用放疗进行辅助治疗，疗效及安全性良好，可显著降低这类病人的手术后复发率。

成功地为病人逆转人生的结局，建立在不断地以科技创新和探索、结合多学科综合治疗模式，优化精准治疗方案的基础之上。

这些年来，匡铭教授率领中山一院肝胆胰外科团队，融合运用腹腔镜手术、机器人手术、射频/微波和纳米刀消融等微创手段，为早期肝癌病人取得“10年生存期高达74%”的出色战绩，更通过综合靶向、免疫治疗、转化治疗后切除/消融治疗，和多项临床研究探索，大大延长了中晚期肝癌病人的生存时间。据该中心对近5年来治疗的5627名可切除肝癌病人的随访显示，5年生存率达到59.8%。

解题不辍：提升消融疗效 遏制肝癌复发

射频消融（RFA）是多个国际指南推荐的早期小肝癌一线根治性疗法。射频消融通过引起肿瘤区域局部高热，直接导致肿瘤细胞发生凝固性变性和坏死，达到根治的治疗效果。然而，消融治疗后肿瘤复发率高，限制了远期疗效，也让医生和病人十分苦恼。

通常，对于体积较大、边界不规则的肿瘤或存在影像不能检测到的微转移灶时，射频消融治疗难以保证覆盖所有肿瘤细胞，容易导致肿瘤残留，发生不全消融（iRFA），导致肝癌复发。如何减少这种情况的发生，提高射频消融疗效，最终减少复发匡铭教授率领团队对此进行了深入、持续的研究。

表观遗传修饰是外界刺激影响基因表达的桥梁。其中一种参与调控多种肿瘤的生物学行为的表观遗传修饰是N6-甲基腺嘌呤（m6A），它在肿瘤细胞应对紫外线照射损伤、氧化应激和低温等外界理化应激时，起到重要调节作用。当肝癌病人接受射频消融治疗时，高温对肿瘤细胞造成巨大刺激。此时，N6-甲基腺嘌呤便发挥作用。

匡铭教授团队2021年发表在消化系统疾病国际著名学术期刊《肝脏病学》（Hepatology）上的研究显示，N6-甲基腺嘌呤修饰水平以及 m6A 修饰识别蛋白 YTHDF1 的表达水平在发生不全消融后显著升高，而且与肝癌细胞更具侵袭性的特征明显相关。

遭遇非致死性的高温热刺激后，致癌基因EGFR的信使RNA上m6A 修饰水平会提高，促进EGFR和 YTHDF1 结合，进而“放大”了致癌基因 EGFR的作用，导致不全消融后肝癌出现进展。

研究发现，m6A识别蛋白YTHDF1的表达水平越高，不全消融后越容易出现肝癌的进展。这提示YTHDF1可用作消融治疗效果的预后预测标记物。未来通过人工智能影像组学手段，有望实现无创检测肝癌病人消融术后YTHDF1表达水平，实现危险分层，及早实现临床干预。

匡铭教授团队进一步发现，通过联合靶向干扰YTHDF1以及运用EGFR小分子抑制剂，有望抑制消融术后肝癌的复发转移。广州日报·新花城记者获悉，目前，针对m6A修饰体系的多个关键蛋白，已研发出相应小分子抑制剂，m6A去甲基化修饰酶FTO和ALKBH5等相关抑制剂已进入临床研究阶段，未来也有望研发出YTHDF1抑制剂。

摸准肝癌“脾性” 探索“克制之法”

曾被称为“癌王”的肝癌，以往治疗效果不佳的根本原因是肿瘤异质性，即肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出多种不同的分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面不同。

如何摸清肝癌“变化无常”的脾性，有针对性地予以干预，提升肝癌生存率“我们破解这一关键难题的办法，只有科研创新。”匡铭教授率领团队进行了二十多年的科研攻关。

在深入解析了肝癌异质性动态演进调控机制后，他们发现了促使肝癌异质性形成、治疗抵抗及术后复发的关键原因：肿瘤基因突变的分支型克隆进化、信使核糖核酸（mRNA）的选择性翻译活跃以及抑制性免疫微环境的形成，这三大机制联合构成了协同多维网络互作，决定着肝癌异质性的形成。

“基于这个发现，我们顺藤摸瓜找到了肝癌异质性网络上的重要节点：这些分子就像开关一样，调控着这个网络的功能。针对这些分子研发相关药物，就有望克服肝癌的异质性，大幅提高肝癌治疗效果”匡铭教授解释说。这一系列研究成果在权威期刊发表后，获得了国际同行的高度认可，并受邀加入由全球顶尖学者合著的国际外科、消化科和肿瘤科医师协会(IASGO)教科书的编写团队，成为肝癌异质性章节的唯一撰笔团队。

在揭示了肝癌异质性机制的基础上，团队再接再厉，展开临床研究，寻求“克制之法”：

开发了个体化、多模式复合的肝癌微创消融新技术，针对不同肿瘤位置、大小、免疫浸润、有无微血管侵犯等异质性的肝癌病灶，采取了“个体化、多模式结合”的消融策略，有效将局部复发率由25.6%降低至4.1%，7年生存率高达74%。这些创新技术，被国际最权威的肿瘤介入会议——欧洲ECIO评为“全球四大消融技术进展之一”，并获得了国际肿瘤介入峰会临床创新（Clinical Novelty）唯一金奖和广东省科技进步奖一等奖等多个奖项。

找到高效联合的肝癌精准治疗新方案，牵头完成了全球首个多中心系统联合局部治疗的III期临床试验，明确靶向药物仑伐替尼联合肝动脉化疗栓塞（TACE）疗效优于原单药方案，减少治疗抵抗，将晚期病人生存时间突破性延长6.3个月，达到国际领先水平，成果登上肿瘤领域全球最权威的ASCO大会报告，并在肿瘤学权威期刊《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）发表，获评“2022年中国肝癌介入治疗十大进展”。

肝癌治疗 记住这几个“关键词”

诊断出肝癌，对病人来说是沉重的打击。首次治疗对于预后的影响至关重要。该如何走好治疗的第一步匡铭教授建议，不妨记住这几个关键词：

首次治疗要标准：

肝癌目前的治疗手段有很多，总体治疗效果比以前有了很大的提高。大家对治疗要有信心，首次治疗要争取在诊疗经验丰富的中心，也可以带着最佳的标准治疗方案回家乡治疗。

国家癌症质控中心目前在大力推广肝癌的规范化诊疗质控，对于提高我国肝癌病人的诊疗标准化和同质化具有重要意义，中山一院作为首批肝癌质控试点单位，正在致力于推动广东省肝癌诊疗的标准化工作。

MDT：

肝癌的治疗越来越强调多学科团队（MDT）的参与模式，特别是中晚期肝癌的治疗，在可能的情况下一定要优先选择MDT模式：除了肝胆外科医生外，介入科、肿瘤科、以及放疗科、影像科医生共同为病人制定最合理、最有效的治疗方案。

术后复查：

肝癌的治疗并非一劳永逸。即使肝癌得到了根治性的手术切除，也有大概40% ～ 70%的人会在5年内复发。因此对于肝癌术后的所有病人，都要进行密切的术后复查。对于具有高危复发风险的病人，甚至需要接受手术后的一些合理的辅助治疗，以减少肝癌的复发。很多大型医院的肝胆外科都有新辅助或者术后辅助的临床研究，其目的也在于降低肝癌的复发率。此外，即使肝癌复发了，也不要灰心，应当根据疾病的分期尽早进行积极治疗，仍有可能获得不错的治疗效果。

记者/任珊珊 通讯员/谢文轩 彭福祥

报道链接：

https://www.gzdaily.cn/amucsite/pad/index.htmlid=2008008&site4=&columnID=0#/detail/2008008site4&columnID=0

报道日期：2023-04-26